一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病患

荷兰诊疗合规研究课题所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（上新）主要用途病患来进行了该系统科学论文，篇文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于卵巢癌，其发病率仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年求增重共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年求增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术后仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅运用于手术后都较难进一步提很高求增重，必须借助主要用途病患手段。

该系统靶向病患和突变会疗法已被猜测必需，研究课题者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可摘除卵巢癌的系统连续性 II/III 期疗程，以评估（上新）主要用途病患对很长期连续性卵巢癌的。

主要用途病患

主要用途病患的疗程主要大大部分在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，大部分疗程针对很长期连续性 II 期病症或 IV 期病症。病患方式包含疗程、突变会病患、抑制作用于、HIV、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 酶抑止剂（参见上图 1）。

上图 1 卵巢癌该系统病患的发展

1． 疗程

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是很高血压卵巢癌的标准病患建议书，之中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往研究课题样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 突变会病患

突变会疗法是通过介导病症突变会该系统、加强突变会反之亦然来对外用帕金森氏症，广泛应用前景更佳。由于卵巢癌是突变会原连续性最强者的帕金森氏症之一，近数十年该应用领域研究课题广泛， 1995 年抑制作用于 a（IFNa）被批准后用作主要用途病患，2011 年开始突变会安全地酶抑止剂逐渐普及化，这些突变会疗法有更佳的反应会率、较长的已得求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 抑制作用于

IFNa 病患中晚期卵巢癌的真实感并未给予猜测，FDA 批准后 IFNa 用作主要用途病患是基于 1995 美国西部协作组的一项随机相异 飞行测试（RCT），该飞行测试揭示很高mg IFNa 较难拉长无患求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较更大（n = 280）且研究课题揭示药品毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都无法猜测 IFNa 能拉长远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该药品共存争议的另一个缘故就是其严重影响的毒素抑制作用严重影响降低了病症的求生存低质量。愿景研究课题应致力于识别受益于 IFN 病患的亚组青年人，以消除无获益青年人接受不必要的病患。现有发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和发炎型号病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正试上图来进行或已收尾的很长期连续性卵巢癌主要用途病患的 III 期疗程

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相异仔细观察连续性研究课题绕道OS, RFS, QoL, 毒素情况下R收尾短时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单外用

相异1年很高mg重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

C

收尾短时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单外用

相异

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

F

收尾短时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单外用

相异

1 年很高mg重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

R

收尾短时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单外用

相异

阿司匹林

绕道

OS, RFS

情况下

R

收尾短时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单外用和阿司匹林意味着纳武单外用

相异

1 年纳武单外用和阿司匹林意味着伊匹单外用

绕道

OS, RFS

情况下

C

收尾短时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相异

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 有效连续性

情况下

C

收尾短时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理过程

1 年达泰利尼或曲美替尼

相异

阿司匹林

绕道

OS, RFS, 有效连续性

情况下

C

收尾短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-抑制作用于，

OS-总求生存，RFS-无患求生存，QoL-求生存病患

2) HIV

卵巢癌HIV可抑制作用于持续连续性的突变会反应会以企图转移。卵巢癌肝细胞表达多种相异的系统连续性外用原，最单纯的HIV是能包含所有系统连续性外用原供外用原递呈肝细胞（APC）识别并抑制作用于充分的突变会反之亦然。早期外用原值得注意和抑制作用于的突变会抑止相较较差，此时HIV可能更好地发挥抑制作用。

依靠自体肝细胞显现出的HIV是典型号的源泉病患，但合成这些HIV耗时很长，这给同种则有HIV的广泛应用遗留下来了空间。既往疗程揭示现有的同种则有HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而自体HIV前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状肝细胞（DC）病患 III/IV 期术后病症，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病症已得求生存且高达 50% 的病症只剩。

3) 外用 CTLA-4 外用体

肝细胞毒素 T 肝细胞系统连续性外用原 4（CTLA-4）是突变会安全地受体酶抑止剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑止 T 肝细胞功能，进而遏制病症自身的突变会反应会。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 抑制作用，促进 T 肝凋亡和凋亡。诊疗医师需要警惕伊匹单外用的不良反应会，最少见的不良反应会包含呕吐、结肠炎、内分泌该系统过氧化会（如脑下垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲乏。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均揭示伊匹单外用显著提很高 III-IV 期病症之中位 OS，28.5% 的病症病因给予了控制。因此欧洲地区药品该委员会（EMA）于 2011 年批准后伊匹单外用用作 III 和 IV 期不应摘除卵巢癌病症的病患。现有有数项疗程仍在来进行，以研究课题相异mg伊匹单外用针对相异已确定病症的。

4) 外用 PD-1 外用体

就其生还受体-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共抑止受体。正常许多组织之中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 紧密结合后较难抑止过度的突变会反之亦然，保持突变会耐受。卵巢癌肝细胞表达 PD-L1 较难抑止 T 肝凋亡和凋亡，外用 PD-1 外用体较难阻断这一抑制作用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的不良反应会较少发生但毒素相当，主要的不良反应会包含呕吐、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌病因、肾炎、高血压与日俱增以及瘙痒、瘙痒症等皮尘毒素反应会。

2015 年 EMA 批准后外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用用作病患不应摘除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，次年 FDA 批准后联合广泛应用纳武单外用和伊匹单外用病患中晚期卵巢癌。研究课题猜测纳武单外用显著提很高 BRAF 野生型号病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统连续性疗程比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用作可摘除中晚期卵巢癌病症的，现有飞行测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 酶抑止剂

将近 50% 的卵巢癌病症共存 BRAF 变异，变异与日照有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原增殖转移酶（MAPK）通路在肝细胞凋亡之中发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究课题揭示 BRAF 酶抑止剂威罗菲尼和达泰利尼较难抑制 III-IV 期 BRAF 变异的病症显现出抗拒的反之亦然，但 6～8 年底后病症会出现MRSA和病因的发展，这种MRSA大部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 变异（参见上图 2）。

联合广泛应用 BRAF 酶抑止剂和 MEK 酶抑止剂较难拉长 PFS 和 OS，增加反应会率。少见的药品过氧化会包含关节痛、疲乏、脱发、恶心和呕吐，BRAF 酶抑止剂还能抑制尘损害，如瘙痒、远红外线、过度角化，甚至皮尘。

上图 2 BRAF 酶抑止剂发生MRSA的定律

上新主要用途病患

上新主要用途病患不仅能强化实体的预后，还能提很高手术后摘除率和角化控制率，其较难通过监测反应会和术后病理来进行评估，对上新主要用途病患不反之亦然的病症可以改用更合适的处理过程。很长期连续性卵巢癌的上新主要用途病患还处在早期收尾，以突变会病患为主，包含抑制作用于、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 酶抑止剂、T-VEC，系统连续性疗程仍在来进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后用作病患中晚期卵巢癌。T-VEC 较难在肝细胞之中复制并刺激这些肝细胞显现出粒肝细胞-巨噬肝细胞为中心刺激特异连续性（GM-CSF），当这些肝细胞甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）主要用途病患在中晚期卵巢癌的更佳引起了广泛的瞩目，大家都在翘首所想 III 期疗程的验证结果，鉴于前期飞行测试仔细观察到的不良重大事件致使病症与世隔绝低质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存低质量的评估。

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编辑： 汪宇慧